Stille Mutationen: unsichtbare Risiken für benachbarte Gene und Genexpression entdeckt
BerlinForscher der University of Notre Dame haben herausgefunden, dass sogenannte “stumme Mutationen”, die die Aminosäure eines Codons nicht verändern, weitreichende Effekte über ihr ursprüngliches Gen hinaus haben können. Diese Mutationen galten bisher als unbedeutend. Eine neue Studie in den Proceedings of the National Academy of Sciences zeigt jedoch, dass diese Annahme falsch ist.
Das Forscherteam führte Experimente mit E. coli-Bakterien durch, bei denen sie das CAT-Gen veränderten, um neun verschiedene Varianten zu erzeugen, die sich nur in ihrer DNA-Sequenz, nicht aber in dem von ihnen kodierten Protein unterschieden. Von diesen neun Varianten führten vier zu einer veränderten Produktion des CAT-Proteins und hatten unerwartete Auswirkungen auf die Genexpression. Diese Veränderungen beeinflussten auch die RNA-Transkription und lieferten neue Erkenntnisse über diesen Prozess.
Synonyme Mutationen können versteckte Transkriptionsstellen erzeugen, die die RNA-Polymerase fehlleiten. Diese Polymerasen synthetisieren dann RNA, die Teile benachbarter Gene umfasst.
Dieser Fehler kann zu einer erhöhten Produktion von Proteinen benachbarter Gene führen, was bisher nicht bedacht wurde. Dies widerspricht der Annahme, dass nur Mutationen, die die Proteinstruktur verändern, von Bedeutung sind.
Diese Entdeckung hat weitreichende Auswirkungen. Es bedeutet, dass wir möglicherweise ändern müssen, wie wir genetische Störungen diagnostizieren und behandeln. Krankheiten, die bisher als Folge schädlicher Genveränderungen galten, könnten auch Veränderungen beinhalten, die scheinbar harmlos sind. Dies betrifft auch die Gentherapie. Methoden wie CRISPR, die schädliche Genveränderungen korrigieren, müssen möglicherweise auch harmlose Veränderungen berücksichtigen, die dennoch Probleme verursachen können.
Unser Wissen über genetische Kodierung und Proteinsynthese wächst stetig. Früher dachten wir, dass der genetische Code in seiner Rolle zur Proteinbildung unveränderlich ist. Diese Studie zeigt nun, dass er aktiver ist und mit der Zellumgebung interagiert. Zukünftige Forschung sollte untersuchen, wie verborgene Transkriptionsstellen entstehen und wie sie andere Gene beeinflussen könnten.
Aktuell haben maschinelle Lernalgorithmen Schwierigkeiten, diese versteckten Bindungsstellen präzise zu identifizieren. Dies verdeutlicht, dass unsere genetischen Computermodelle verbessert werden müssen und unterstreicht die Notwendigkeit fortschrittlicherer Algorithmen, um diese Interaktionen besser vorhersagen zu können.
Die Studie zeigt, dass wir ein verbessertes Modell benötigen, um genetische Mutationen zu verstehen. Anstatt Mutationen nur in zwei Kategorien - synonym und nicht-synonym - einzuteilen, belegt die Forschung, dass genetische Veränderungen auf einem Spektrum existieren. Dies hilft uns, genetische Erkrankungen besser zu begreifen und effektivere Behandlungen zu entwickeln.
Die Studie wird hier veröffentlicht:
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2405510121und seine offizielle Zitation - einschließlich Autoren und Zeitschrift - lautet
Anabel Rodriguez, Jacob D. Diehl, Gabriel S. Wright, Christopher D. Bonar, Taylor J. Lundgren, McKenze J. Moss, Jun Li, Tijana Milenkovic, Paul W. Huber, Matthew M. Champion, Scott J. Emrich, Patricia L. Clark. Synonymous codon substitutions modulate transcription and translation of a divergent upstream gene by modulating antisense RNA production. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2024; 121 (36) DOI: 10.1073/pnas.2405510121Gestern · 23:21
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