Descubrimiento enzimático: desentrañando cadenas de ubiquitina para avances en salud y tratamiento de enfermedades

MadridCientíficos han realizado recientemente un descubrimiento en biología molecular que revela el funcionamiento de las enzimas USP53 y USP54. Estas enzimas pertenecen a un grupo conocido como desubiquitinasas (DUBs) que se encargan de eliminar la ubiquitina de las proteínas. Cuando estas enzimas no funcionan correctamente, pueden provocar graves enfermedades como el cáncer y trastornos neurodegenerativos. Comprender cómo funcionan USP53 y USP54 podría abrir nuevas vías para tratar estas enfermedades.
Investigadores del Instituto Max Planck de Fisiología Molecular, junto con la Universidad TU Dortmund y el Centro Médico Universitario Erasmus, han logrado desentrañar la actividad específica de ciertas enzimas. Anteriores intentos de identificar la acción catalítica de la USP53 fueron infructuosos. El nuevo estudio demuestra que tanto la USP53 como su pariente USP54 se enfocan en cadenas de poliubiquitina enlazadas con K63, un hallazgo singular entre las desubiquitinas humanas.
Principales descubrimientos del proyecto:
- La USP53 y USP54 eliminan cadenas largas enlazadas con K63 de las proteínas.
- La USP53 separa completamente estas cadenas, mientras que la USP54 las corta.
- Ambas enzimas poseen un dominio catalítico S2, optimizando su función sobre cadenas largas.
- Las mutaciones en USP53 están relacionadas con enfermedades hepáticas pediátricas, lo que podría convertirse en un objetivo terapéutico potencial.

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Científicos han descubierto que estas enzimas tienen preferencia por las cadenas enlazadas tipo K63, lo que está cambiando nuestra comprensión sobre cómo funciona la ubiquitina en la biología humana. Esta preferencia sugiere que estas cadenas podrían desempeñar diferentes roles en la célula, como descomponer proteínas o reparar el ADN. Estos roles son importantes porque podrían influir en cómo tratamos enfermedades donde el control de la ubiquitina no funciona correctamente.
USP53 está relacionado con una enfermedad genética del hígado conocida como colestasis intrahepática familiar progresiva, lo que lo convierte en un tema de gran interés para la investigación médica. Los científicos han descubierto que proteínas como tricelulina y LSR podrían verse afectadas por USP53. Problemas en el proceso de eliminación de ciertas moléculas de estas proteínas podrían desencadenar síntomas de colestasis. Al estudiar estos problemas, los investigadores esperan encontrar formas de tratar o prevenir la enfermedad antes de que empeore, lo que podría conducir a nuevos tratamientos.
Esta investigación analiza cómo los desubiquitinantes, un tipo de proteína, influyen en la salud humana. Al comprender mejor el funcionamiento de estas proteínas, los científicos pueden entender su papel en diversas enfermedades y desarrollar nuevas opciones de tratamiento a través de la ingeniería molecular. Este avance ayuda a explicar procesos biológicos básicos y muestra potencial para crear terapias médicas dirigidas que traten enfermedades relacionadas con la ubiquitinación.
El estudio se publica aquí:
http://dx.doi.org/10.1038/s41589-024-01777-0y su cita oficial - incluidos autores y revista - es
Kim Wendrich, Kai Gallant, Sarah Recknagel, Stavroula Petroulia, Nafizul Haque Kazi, Jan André Hane, Siska Führer, Karel Bezstarosti, Rachel O’Dea, Jeroen Demmers, Malte Gersch. Discovery and mechanism of K63-linkage-directed deubiquitinase activity in USP53. Nature Chemical Biology, 2024; DOI: 10.1038/s41589-024-01777-0

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